Amenhotep was de zoon van Thoetmosis IV en Moetemwia. Hij trouwde met een burgerdochter: Teye, de dochter van Yuya en Tuya. In zijn tijd was het Nieuwe Rijk op zijn hoogtepunt. Zijn regering was voornamelijk een tijd van vrede en voorspoed. De invloed van Egypte reikte ver, zijn naam wordt gevonden van Griekenland, Kreta, Anatolië en Babylon tot Jemen toe. Hij is de grootvader van Toetanchamon.
Amenhotep III had een heel tempelcomplex nabij Thebe, waarvan alleen de Kolossen van Memnon zijn overgebleven. Daarbij liet hij speciaal voor Teye een kunstmatig meer aanleggen dat bijna twee kilometer lang en 370 meter breed was.
Toch waren er zorgwekkende ontwikkelingen. In Anatolië werden de Hettieten steeds machtiger onder Hattusilis II en begonnen het bondgenootschap met Assyrië en Mitanni te bedreigen. De koning trachtte dit tegen te gaan door in het huwelijk te treden met een prinses uit een buurland van de Hettieten, Arzawa, maar dit land werd al spoedig door de Hettieten opgebroken en daarna tot een vazal gereduceerd. [1]
In de binnenlandse politiek werden de priesters van Amon-Re in Thebe steeds machtiger en veeleisender. Ondanks de welvaart werd het steeds moeilijker de almaar groeiende tempelbureaucratie tevreden te stellen. Amenhotep probeerde daar wat tegenwicht tegen te scheppen door de priesters van Heliopolis en de Apis-cultus uit Memphis, wat meer te begunstigen.
In 2006 is er gesuggereerd dat er vóór zijn 20e regeringsjaar in Egypte een epidemie (gedacht wordt aan de pest) heeft plaatsgevonden. Er is daarvoor een aantal aanwijzingen. Zo is uit de meeste jaren van zijn bewind vrij uitgebreide documentatie bewaard, die echter plotseling een aantal jaren afbreekt. Na zijn twintigste jaar schenkt de koning opeens grote aandacht aan de godin Sekhmet. Zij is de godin van onheil en verwoesting waar voordien weinig aandacht aan geschonken werd.
